中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南（2012精簡版）

一、   前言

    中國中樞神經系統惡性膠質瘤診斷和治療專家共識”于2009年10月公布以來，深受歡迎。為滿足廣大臨床醫務工作者和患者之需，2011年9月編寫組經協商，將“共識”更改為“指南”，并增加以下內容：毛細胞型星形膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、節細胞瘤、節細胞膠質瘤、WHO II級膠質瘤（如彌漫性星形膠質瘤、少突膠質瘤和室管膜瘤等）、WHO III及IV級中的腦膠質瘤病、髓母細胞瘤和幕上神經外胚葉瘤等。本次編寫者增加神經病理專家、神經影像學專家和康復專家。編寫仍保持編寫“共識”的程序：1、多學科專家提出“指南”要解決的問題和范疇。2、信息專家按問題搜索文獻證據，除國外文獻外，強調中文文獻的搜索。3、編寫組專家閱讀文獻，按循證醫學五級分類，隨機對照研究“CONSORT”和指南“AGREE”程序，多人針對某一問題進行磋商，評估文獻的證據質量，達成推薦級別，并結合中國國情和實際情況，寫出推薦意見。最后由編寫組長協調和定稿。上海華山醫院神經外科姚瑜
    二、概述及處理原則
    膠質瘤是最常見的原發性顱內腫瘤。WHO（2007）中樞神經系統腫瘤分類中將膠質瘤分為I ~IV級。低級別膠質瘤（WHO I~ II級）常見的有毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤和室管膜巨細胞星形細胞瘤等。此外還包括混合型膠質神經元腫瘤，如節細胞膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤等。近30年來，惡性腦腫瘤發生率逐年遞增。根據美國腦腫瘤注冊中心統計，惡性膠質瘤約占原發性惡性腦腫瘤的70%。在惡性膠質瘤中，間變性星形細胞瘤（WHO III級）和多形性膠質母細胞瘤（GBM，WHO IV級）最常見，其中GBM約占所有膠質瘤的50%。
    膠質瘤的發病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素為暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合癥相關的高外顯率基因遺傳突變。因此，關于膠質瘤發病機制的研究的熱點包括：等位基因的雜合性缺失及基因的遺傳性變異、DNA錯配修復、細胞信號通路紊亂（如表皮生長因子受體及血小板源性生長因子通路）、PI3K/Akt/PTEN、Ras和 P53/RB1通路基因突變以及腫瘤干細胞等研究。
    膠質瘤臨床表現主要包括顱內壓增高表現（如頭痛、惡心嘔吐、性格和意識改變等）及神經功能異常（如癲癇、運動和/或感覺障礙等）。主要依靠磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT）對膠質瘤作出初步影像學診斷。磁共振波譜圖（MRS）、正電子發射斷層顯影（PET）和單光子發射斷層顯影（SPECT）有助于鑒別腫瘤復發與放射性壞死。最終，需通過腫瘤切除或活檢術獲取腫瘤標本并進行明確病理學診斷。形態學變化是病理診斷的基礎，分子生物學標記物對確定分子亞型、個體化治療及臨床預后判斷具有重要意義，如膠質纖維酸性蛋白、異檸檬酸脫氫酶1和Ki-67抗原等（I級證據）。
    膠質瘤的治療是手術、放療和化療為主的綜合治療。手術主張安全、最大范圍地切除腫瘤（II級證據）。放療可殺滅或抑制殘余腫瘤細胞，延長生存期（II級證據）。一些新的放療技術提高了放療的效果。替莫唑胺（TMZ）在手術后與放療同步進行，再應用6個療程已成為新診斷GBM的標準治療方案，并可顯著提高病人的生存期（I級證據）。內源性O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）甲基化水平及染色體1p/19q雜合性缺失可分別作為GBM和少突膠質細胞瘤化療敏感及預后好的預測因素（II級證據）。異檸檬酸脫氫酶1突變者比野生型預后好（I級證據）。
    目前，神經影像學及膠質瘤的治療均取得了一定的進展，但膠質瘤的預后尚不盡如人意。膠質瘤的治療需要神經外科、放射治療科、腫瘤科、病理科和康復科等多學科合作，遵循循證醫學證據，采取個體化綜合治療，規范和優化治療方案，以期達到最大治療效益，延長患者無進展生存期和總生存期，并提高生存質量。
     三、影像學診斷
     強烈推薦膠質瘤影像學診斷以MRI平掃加增強檢查為主， CT為輔。由于水抑制技術（FLAIR）序列在顯示病灶及病灶范圍比T2WI更加敏感，建議有條件單位增加FLAIR 序列掃描（III級證據）。MRI平掃加增強和其特殊功能檢查如磁共振波譜（MRS）不僅可鑒別膠質瘤與部分非腫瘤病變，而且有助于膠質瘤分級，明確膠質瘤侵犯范圍，幫助腫瘤立體定向活檢區域選擇，并有利于膠質瘤的切除和預后評估（III級證據）。
     低級別膠質瘤 MRI平掃通常表現T1W稍低信號、T2W及FLAIR稍高信號，增強掃描多不增強或輕度不均勻增強；毛細胞型星形細胞瘤、毛細胞粘液型星形細胞瘤和多形性黃色星形細胞瘤實性部分常明顯強化；多形性黃色星形細胞瘤鄰近腦膜?？墒芾鄄⒚黠@強化，約70%可呈現“腦膜尾征”；節細胞瘤和節細胞膠質瘤囊性部分MRI的T1W為低，T2W為高信號；實性成分T1W為稍低，T2W為稍高信號，T1W增強呈不同程度強化。室管膜瘤呈中等不均勻強化。少突膠質細胞瘤約80%可見結節狀、斑片狀或簇狀鈣化，CT檢查有利于檢出腫瘤內鈣化，對術前定性診斷有很大幫助。高級別膠質瘤MRI平掃通常為混雜信號病灶，T1W為等信號或低信號，T2W為不均勻高信號，腫瘤常沿白質纖維束擴散，MRI增強掃描腫瘤呈結節狀或不規則“花環狀”強化。膠質瘤病多不強化或輕微斑塊樣強化。髓母細胞瘤大多數為明顯均勻的強化，少數呈中等強化。PNET不均一強化、不規則“印戒”樣強化，可見沿室管膜播散。
    推薦MRI特殊功能檢查（MRS、DWI、DTI、PWI及BOLD）、PET和SPECT用于鑒別診斷、術前評估、療效評價和術后隨訪。
    四、病理診斷及分子生物學標記
    強烈推薦嚴格按照WHO（2007）中樞神經系統腫瘤分類，對膠質瘤進行病理學診斷和分級。為配合膠質瘤患者的治療、療效觀察及預后判斷，酌情進行膠質瘤分子生物學標記：低級別膠質瘤檢測IDH1基因突變和染色體1p/19q雜合性缺失對臨床預后判斷具有重要意義（I級證據）。具有向星形膠質細胞分化特征的膠質瘤及60%~70%少突膠質細胞瘤對膠質纖維酸性蛋白呈陽性表達（I級證據）。少突膠質細胞特異性核轉錄因子對鑒別少突膠質細胞瘤及星形細胞來源的膠質瘤具有一定的參考價值。表皮生長因子受體擴增和其變異III突變對原發GBM診斷有價值。Ki-67增殖指數與腫瘤的分化程度、浸潤或轉移及預后有密切關系，是判斷腫瘤預后的重要參考指標之一（I級證據）。神經元特異核蛋白對判斷腫瘤中的神經元成份具有重要意義，主要用于膠質神經元腫瘤及神經細胞瘤的診斷及鑒別診斷。
    根據信號傳導通路相關的分子生物學標記，可將髓母細胞瘤分成若干分子亞型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。這種分型對于臨床制定優化的治療方案及判斷預后有重要意義（II級證據）。
    強烈推薦膠質瘤分級七項原則（I級證據）：瘤細胞密度；瘤細胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分；瘤細胞核的高度異形性或非典型性，出現多核和巨核；高度的核分裂活性；血管內皮細胞增生（出現腎小球樣血管增生）；壞死（假柵狀壞死）和Ki-67增殖指數升高。由于膠質瘤內存在異質特點，故應在獲得最大程度的腫瘤組織標本上作出膠質瘤的病理診斷。
    五、手術治療
    強烈推薦以最大范圍安全切除腫瘤為手術基本原則（II級證據）。安全是指術后神經功能狀態大于KPS>70分。推薦不能安全全切腫瘤者，可酌情采用腫瘤部分切除術、開顱活檢術或立體定向（或導航下）穿刺活檢術，以明確腫瘤的組織病理學診斷。腫瘤切除程度與病人生存時間、對放療和化療等敏感有關（I級證據）。
     強烈推薦對于局限于腦葉的膠質瘤應爭取最大范圍安全切除腫瘤（II級證據）?；谀z質瘤膨脹、浸潤性的生長方式及血供特點，推薦采用顯微神經外科技術，以腦溝、腦回為邊界，沿腫瘤邊緣白質纖維束走向作解剖性切除，以最小程度組織和神經功能損傷獲得最大程度腫瘤切除，并明確組織病理學診斷。對于優勢半球彌漫浸潤性生長、病灶侵及雙側半球、老年患者（>65歲）、術前神經功能狀況較差（KPS<70）、腦內深部或腦干部位的惡性腦膠質瘤、腦膠質瘤病，推薦酌情采用腫瘤部分切除術、開顱活檢術或立體定向（或導航下）穿刺活檢。腫瘤部分切除術具有比單純活檢術更高的生存優勢?；顧z主要適用于鄰近功能區或位置深在而臨床無法手術切除的病灶?；顧z主要包括立體定向（或導航下）活檢和開顱手術活檢。立體定向（或導航下）活檢適用于位置更加深在的病灶，而開顱活檢適用于位置淺表或接近/位于功能區皮質、腦干的病灶。
    強烈推薦于手術后<72 h復查MRI，以手術前和手術后影像學檢查的容積定量分析為標準，評估膠質瘤切除范圍。高級別惡性膠質瘤的MRI的T1W增強掃描是目前公認的影像學診斷“金標準”；低級別惡性膠質瘤宜采用MRI的T2W或FLAIR。在不具備復查MRI條件的單位，推薦于術后<72 h復查CT平掃和增強。
    推薦常規神經導航、功能神經導航、術中神經電生理監測技術（例如皮層功能定位和皮層下刺激神經傳導束定位）、術中MRI實時影像神經導航（II級證據）?？赏扑]熒光引導顯微手術，術中B超影像實時定位，術前及術中DTI以明確腫瘤與周圍神經束的空間解剖關系，術前及術中BOLD-功能性磁共振以進行皮層功能定位。
     六、放射治療
     強烈推薦采用常規分割（1.8~2.0 Gy/次，5次/周）的6-10MV X線外照射；不推薦立體定向放射治療和立體定向/組織間近距離治療作為術后初始的治療方式（II級證據）；推薦三維適形放療或調強放療技術的應用；靶區勾畫時需參考術前和術后的影像資料，以MR為主要依據，輔以功能性磁共振和PET-CT的結果，推薦有條件的單位開展CT/MR圖像融合進行治療計劃設計。
     膠質瘤經TMZ同步放化療后假性進展的發生率增加，出現假性進展的時間提前，與復發、放射性壞死等鑒別困難，可借助MRS、PET/CT或活檢加以鑒別。
     高級別膠質瘤（包括GBM、間變星形細胞瘤、間變少突細胞瘤和間變少突星形細胞瘤）：推薦術后盡早開始放療——腫瘤局部照射標準劑量為60 Gy。GTV為術后MRI T1增強圖像顯示的殘留腫瘤和（或）術腔。CTV1為GTV外擴2 cm，劑量46~50 Gy。CTV2為GTV外擴1 cm，劑量10~14 Gy。對于GBM，強烈推薦TMZ同步放化療，并隨后行6個療程的TMZ輔助化療（參見GBM化療）。
     腦膠質瘤?。和扑]腫瘤局部照射，劑量50~60 Gy；或全腦照射，劑量40~45 Gy。GTV為MRI的FLAIR或T2加權像上的異常信號區域。CTV為MRI FLAIR或T2加權像上的異常信號區域+外放2~3 cm。
低級別膠質瘤：推薦腫瘤完全切除者，若預后因素屬低危者（≤2分）可定期觀察；若預后因素屬高危者（3~5分）應予早期放療。推薦對術后有腫瘤殘留者進行早期放療。GTV為MRI FLAIR或T2加權像上的異常信號區域。CTV為GTV或/和術腔邊緣外擴1~2 cm。強烈推薦低級別膠質瘤放療的總劑量為45~54 Gy，分次劑量為1.8~2.0 Gy（I級證據）。

室管膜瘤：推薦對手術全切者予以觀察；部分切除或間變性室管膜瘤者術后全腦放療；若脊髓MRI和腦脊液脫落細胞檢查均陰性者，可暫緩脊髓照射，若上述檢查有一項陽性，應加全脊髓照射。使用術前和術后影像來確定局部靶區，通常使用MRI的T1增強像或T2或FLAIR像。GTV為術前腫瘤侵犯的解剖區域和術后MRI信號異常區域。CTV為GTV外擴1~2 cm。推薦顱內腫瘤局部劑量54~59.4 Gy，全腦全脊髓劑量30~36 Gy，脊髓腫瘤局部劑量45 Gy，分次劑量均為1.8~2 Gy。

髓母細胞瘤：除術后<72 h腦增強MRI檢查，推薦術后2~3周或放射治療前脊髓增強MRI，必要時應在術后>2周做腦積液細胞學檢查?；颊邞摳鶕桶l的危險度（一般風險組和高風險組）分別治療。全腦全脊髓照射（CSI）+后顱窩推量一般風險組：CSI劑量 30~36 Gy，后顱窩推量至55.8 Gy；或CS I 劑量23.4 Gy，后顱凹推量至55.8 Gy，VCR同步化療并放療后聯合化療；高風險組：CSI劑量 36 Gy，后顱凹推量至55.8 Gy，放療后聯合化療。對小于3歲的低齡患兒，化療通常是主要的輔助治療，不建議常規放療。

七、化學治療

高級別膠質瘤：對新診斷的GBM患者強烈推薦術后TMZ同步放療，口服TMZ 75 mg/m2，療程42天。放療結束后4周，TMZ治療，150 mg/m2，連續用藥5天，28天為一個療程，若患者耐受良好，則在以后化療中劑量增至200 mg/m2，化療6個療程（I級證據）。根據實際情況，亦可使用ACNU（或其他烷化劑BCNU、CCNU）聯合VM26方案（I級證據）。對于新診斷的間變性膠質瘤患者，推薦放療聯合TMZ（同GBM）或亞硝脲類如ACNU或PCV方案（洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿）。推薦有條件的單位對高級別膠質瘤患者檢測MGMT啟動子區甲基化狀態、異檸檬酸脫氫酶1/2突變以及1p/19q缺少（II級證據）。

低級別膠質瘤：對全切者，無高危因素者可以觀察；有高危因素者建議放療和化療。有殘留者推薦放療和化療。推薦TMZ作為低級別膠質瘤輔助治療的首選化療藥物。推薦有條件的單位對低級別膠質瘤患者檢測1p19q缺失，若聯合缺失者可先化療（II級證據）。異檸檬酸脫氫酶1突變者比野生型預后好（I級證據）。
    兒童膠質瘤：對低級別膠質瘤患者，推薦術后化療，尤其是不能放療的嬰幼兒；主要方案有長春新堿+卡鉑、6-硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿（TPCV方案）、低劑量順鉑+依托泊苷和TMZ。對于高級別膠質瘤患者推薦PCV方案化療（長春新堿、CCNU和潑尼松）。推薦有條件的單位在兒童膠質瘤化療前檢測MGMT啟動子區甲基化。
室管膜瘤及間變性室管膜瘤：對成人初發室管膜瘤患者的化療有爭論，缺乏循證醫學研究。對復發者建議化療。對間變性室管膜瘤患者，在手術及放射治療后，可以進行化療?；熤饕桨赴ǎ阂糟K類為主聯合化療以及依托泊甙、亞硝脲類化療。
    髓母細胞瘤：對于一般風險兒童，推薦術后及放療后進行化療（但不能替代放療），長春新堿+順鉑+CCNU或長春新堿+順鉑+環磷酰胺或長春新堿+VP16+卡鉑（環磷酰胺）聯合化療方案。對于評估為高風險兒童推薦手術及放療后化療，可選擇的化療方案：長春新堿+順鉑+CCNU聯合化療。<3歲患者推薦術后單獨化療，大劑量沖擊化療可延緩或避免嬰幼兒術后的放療所帶來的近期及遠期并發癥。對于成人患者，在手術和放療后，常用化療方案為CCNU、長春新堿及潑尼松。
    八、復發腫瘤的治療與隨訪
    復發腫瘤的治療，應根據復發部位、腫瘤大小、顱內壓情況、病人全身狀態以及既往治療綜合考慮。如病人一般狀態良好、占位效應明顯的局部復發腫瘤，推薦外科手術治療。對于不適合再手術的病人，可推薦放射治療和（或）化療；如果以前接受過放療不適合再放療者，則推薦化療。對于首次治療中未曾接受TMZ化療的高級別膠質瘤患者，復發后仍推薦采用標準的TMZ化療方案。TMZ劑量-強度方案、TMZ與鉑類藥物合用、依立替康聯合貝伐珠單抗，均可推薦用于復發性高級別膠質瘤的治療。復發性高級別膠質瘤病人可被推薦參加包括分子靶向治療、基因治療、免疫治療等各種研究性治療。
    強烈推薦對病人進行臨床基本情況復查，主要包括全身情況、認知和精神心理狀況、神經系統體征及體格檢查、必要的實驗室檢查以及影像學復查。隨訪過程中，應對由腫瘤引起或治療相關性的病征進行監測和處理，包括類固醇激素的使用及其副作用、抗癲癇藥物的使用及其副作用、放療和化療的近期及遠期副反應等。
    目前無循證醫學高級別證據來確定隨訪的時間及間隔。一般低級別膠質瘤應每3~6個月隨訪一次，持續5年；以后每年至少隨訪1次。高級別膠質瘤在放療結束后2~6周應隨訪一次，以后每1~3個月隨訪一次，持續2~3年，再以后隨訪間隔可適當延長。醫生還應該根據腫瘤的組織病理、切除程度和腫瘤殘余情況、有否新癥狀出現、是否參加了臨床試驗、患者的依從性和健康狀態來個體化決定隨訪間隔。
    九、康復治療
    中樞神經系統膠質瘤所致中樞神經受損引起的功能障礙包括：昏迷、疼痛、癲癇、運動功能障礙、感覺功能障礙、抑郁癥、焦慮、言語和吞咽功能障礙、認知障礙、視力障礙、精神障礙、二便障礙、日常生活活動能力減退、社會參與能力減退和生活滿意度低下等?？祻椭委熆捎行Ц纳苹颊叩墓δ芎蜕尜|量，是非常必要和重要的。建議采用國際上常用的功能評定手段、量表與技術進行功能障礙的評定?？祻椭委煼椒ㄒ詡€體化方案的綜合治療為主，包括推薦物理治療（II級證據）、作業治療（II級證據），強烈推薦言語治療、認知障礙治療（I級證據）、康復工程、抗痙攣治療、康復護理、營養支持、娛樂治療、鎮痛、心理治療和中國傳統醫學治療，并可配合相關的藥物治療。
    強烈推薦目前國內推廣應用的中樞神經疾患的三級康復治療模式，可以應用到腦膠質瘤患者的康復中?！耙患壙祻汀笔侵富颊咴缙谠卺t院急診室或神經外科的早期康復治療；“二級康復”是指患者在康復病房或康復中心進行的康復治療；“三級康復”是指在社區或在家中的繼續康復治療（I級證據）。